Não se espalha facilmente, exigindo contacto próximo, e ocorre principalmente através de grandes gotículas respiratórias.
Monkeypox é zoótico, ou seja, pode-se transmitir de animais para humanos. A OMS afirma que "várias espécieis de animais foram identificadas como suscetíveis ao vírus, incluído ratos, primatas não humanos e outras espécies".
A transmissão de animal para humano só ocorre por contacto direto com animais infetados.
Os riscos de transmissão são muito baixos nas casas e nas empresas, sendo que é preciso cumprir os serviços de controlo de murídeos.